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Orientador(a): Fernanda Chicharo Chacar
Instituição: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia – Universidade de São Paulo
Trabalho Classificado na 10ª Edição (2024) do Prêmio de Pesquisa PremieRpet®.
Índice
Resumo
A microbiota intestinal é reconhecida como um órgão metabolicamente ativo e essencial para a manutenção da homeostase do organismo. Fatores como dieta, estresse, genética, ambiente e hormônios desempenham papéis fundamentais no equilíbrio (simbiose) e na modulação da microbiota intestinal. Em pacientes com doença renal crônica (DRC), a ruptura da simbiose leva a um estado de disbiose, contribuindo para o componente inflamatório da doença, devido às alterações na população microbiana, que afetam a permeabilidade da barreira intestinal e liberam mediadores pró-inflamatórios e endotoxinas na circulação. A disbiose intestinal associada à DRC favorece o acúmulo de toxinas urêmicas, como indoxil sulfato (IS) e p-cresol sulfato (pCS), devido à maior prevalência de famílias bacterianas produtoras dessas toxinas. Por sua vez, o acúmulo de toxinas urêmicas promove ainda mais disbiose, além de afetar a atividade intestinal, levando à redução da motilidade colônica e à gastroenteropatia urêmica. As intervenções clínicas, como: aumento do teor de fibras na dieta, uso de prebióticos, probióticos, simbióticos e adsorventes se mostram estratégias promissoras para a restauração da simbiose e redução da progressão da DRC, no entanto, são necessários mais estudos para comprovar sua eficácia. Portanto, esta revisão tem por objetivo explorar a relação do eixo entero-renal com a progressão da DRC, assim como o papel da modulação da microbiota intestinal para mitigar seus efeitos.
Introdução
O eixo entero-renal é caracterizado pela interação patogênica entre a microbiota intestinal e doenças renais, dentre elas, a doença renal crônica (DRC). A DRC, por sua vez, contribui para a modificação na composição e função da microbiota, resultando em disbiose (Kim; Song, 2020). Tal disbiose é dada pelo desequilíbrio no perfil microbiológico intestinal, com predomínio de grupos bacterianos produtores de toxinas (Cunha; Stinghen, 2018) e diminuição da excreção destas devido à disfunção renal (Glassock; Massry, 2022). Essas alterações também podem resultar do uso frequente de antibióticos, variações na dieta, baixa ingestão de fibras e utilização de quelantes de fósforo (Summers et al., 2019).
A simbiose da microbiota intestinal é crucial para a manutenção da homeostase do organismo, desempenhando funções defensivas contra agentes agressores e promovendo mecanismos de reparo, como a preservação da integridade da barreira intestinal e a resistência à colonização por bactérias patogênicas, mediada pela produção de proteínas antimicrobianas (AMPs). No entanto, a disbiose pode comprometer a integridade da barreira mucosa, aumentando sua permeabilidade e permitindo translocação bacteriana, o que por sua vez induz um estado pró-inflamatório no tecido renal (Stavropoulou et al., 2020).
Portanto, a relação entre DRC e disbiose é bidirecional: enquanto a DRC resulta na ruptura da simbiose do organismo, a disbiose influencia a progressão desta doença. Assim, a modulação da microbiota pelo uso de prebióticos, probióticos, simbióticos e adsorventes é reconhecida como o padrão- ouro para o tratamento e prevenção da disbiose (Stavropoulou et al., 2020), além de uma terapia adjuvante promissora no controle da progressão da DRC (Kim; Song, 2020).
Disbiose, DRC e toxinas urêmicas – qual a relação entre elas?
Os metabólitos microbianos associados à DRC podem ser classificados como prejudiciais e renoprotetores. Os metabólitos renoprotetores, como os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) inibem os danos renais, enquanto os prejudiciais, como o indoxil sulfato (IS) e o p-cresil sulfato (pCS) favorecem à progressão da DRC. Tais toxinas urêmicas oriundas da microbiota, foram associadas a morbidade na DRC (Summers et al., 2019), em que há maior quantidade de bactérias produtoras de enzimas indol e p-cresol conforme o avanço da doença (Kim; Song, 2020; Stavropoulou et al., 2020; Wehedy; Shatat; Al Khodor, 2022).
No intestino predominam as bactérias anaeróbias, responsáveis pela produção de SCFAs (Huang et al., 2017) e conversão dos aminoácidos tirosina em p-cresol e triptofano em indol, que devem sofrer metabolização hepática ou colônica em pCS e IS, respectivamente, e eliminação renal. Contudo, diante da redução da função renal na DRC, há o aumento da concentração dessas toxinas na circulação, resultando, na alteração do perfil microbiológico intestinal (Nallu et al., 2017; Ramos et al., 2020). Com isso, a microbiota benéfica diminui gradativamente, levando à queda dos níveis de SCFAs, que atuam na nutrição dos colonócitos e na supressão de mediadores inflamatórios (Stavropoulou et al., 2020).
O IS é uma toxina mediadora da expressão de genes relacionados à fibrose intersticial e um fator indutor de inflamação de podócitos. Estudos demonstraram que a neutralização do IS em ratos urêmicos está associada ao retardo da progressão da DRC (Lambert et al., 2023). Já o pCS atua elevando a síntese de espécies reativas de oxigênio (EROs) (Nallu et al., 2017; Kim; Song, 2020), resultando na apoptose de células renais (Andrade-Oliveira et al., 2015). Em estudos realizados com camundongos parcialmente nefrectomizados, o IS e pCS estimularam a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona intrarenal (SRAA), levando a fibrose intersticial e glomeruloesclerose (Kim; Song, 2020).
Estudos em felinos demonstraram uma correlação entre a DRC, a diminuição da diversidade da microbiota fecal e a maior concentração de IS. No entanto, ao contrário do observado em humanos e ratos, não foi encontrada correlação entre as bactérias produtoras de indol e p-cresol e as concentrações séricas de IS e pCS em felinos (Summers et al., 2019). Além disso, em cães e gatos a concentração de IS está correlacionada ao grau de perda da função renal e azotemia, com pacientes em estágio 4 apresentando concentrações mais altas dessa toxina (Cheng et al., 2015). Ressalta-se que o papel do pCS carece de estudos para elucidar sua função na medicina veterinária (Summers et al., 2019).
Eixo-enterorenal - como se retroalimenta?
A concentração de ureia é proporcional às alterações na microbiota (Stavropoulou et al., 2020), já que a diminuição da função renal leva ao acúmulo de toxinas urêmicas, favorecendo a colonização de bactérias conversoras de uréia em amônia (ureases) (Vaziri et al., 2013). Com isso, há a alteração do pH luminal, resultando em enterocolite urêmica devido à quebra das junções estreitas epiteliais dos enterócitos, o que favorece a endotoxemia, a inflamação sistêmica e o estresse oxidativo, acelerando a progressão da lesão renal (Huang et al., 2017; Stavropoulou et al., 2020). Com a progressão da DRC, há a substituição da via de excreção renal do ácido úrico pela colônica, favorecendo o crescimento de ureases e retroalimentando esse processo (Vaziri et al., 2013; Kim; Song, 2020).
Na DRC, além da disbiose, a maior permeabilidade intestinal pode ser atribuída à liberação de lipopolissacarídeos (LPS), cuja concentração aumenta conforme o progresso da doença (Lambert et al., 2023), induzindo a liberação de mediadores inflamatórios e causando estresse oxidativo, comprometimento da resposta imune (Stavropoulou et al., 2020) e resposta inflamatória sistêmica (Kim; Song, 2020).
A constipação é um achado comum em distúrbios que levam à desidratação, como: DRC, diabetes mellitus ou alterações intestinais. Além disso, pode ocorrer como efeito colateral ao uso de medicamentos. Os gatos com DRC apresentam alta correlação com quadros de constipação (Benjamin; Drobatz, 2020), possivelmente devido a desequilíbrios hidroeletrolíticos, alterações fisiológicas e manejo medicamentoso da doença (Jones et al., 2022). Em humanos a constipação está relacionada à redução da motilidade intestinal, o que eleva a retenção de p-cresol no cólon e, portanto, sua absorção, resultando no aumento da síntese de pCS. Além disso, a constipação pode induzir disbiose, modificando a microbiota e favorecendo a produção de toxinas urêmicas (Ramos et al., 2020).
Modulação dietética
Embora a dieta seja essencial na formação da microbiota, pacientes nefropatas possuem restrições que podem influenciar a função microbiana (Stavropoulou et al., 2020), as quais levam ao consumo reduzido de carboidratos não estruturais, que são precursores de SCFAs (Kim; Song, 2020). A produção de IS e pCS pode ser modulada através do aumento seletivo de bactérias sacarolíticas (produtoras de SCFAs) e diminuição das proteolíticas (produtoras de resíduos nitrogenados) no cólon. Portanto, a abordagem terapêutica deve visar a restauração da simbiose, o que pode ser realizado através do manejo dietético, ajuste no tempo de trânsito intestinal, uso de probióticos, prebióticos, simbióticos, SCFAs e adsorventes (Summers et al., 2019; Kim; Song, 2020; Stavropoulou et al., 2020).
O manejo dietético inclui o aumento da ingestão de fibras, principalmente o amido resistente, que atua como substrato para bactérias benéficas, reduzindo o estresse oxidativo, a inflamação e restaurando as junções estreitas epiteliais dos enterócitos. Contudo, essa dieta pode apresentar concentrações elevadas de potássio e fósforo, limitando seu uso em estágios avançados da doença (Kim; Song, 2020). Os adsorventes, como o AST-120, visam impedir a absorção intestinal das toxinas urêmicas, permitindo a redução da produção de EROs, do estresse oxidativo e da inflamação (Kim; Song, 2020).
Os prebióticos, simbióticos e probióticos desempenham papéis cruciais no estímulo da proliferação de bactérias colônicas selecionadas. Estudos mostram que o uso de prebióticos está associado à redução da concentração sérica de toxinas urêmicas em humanos, ao diminuir a população de bactérias proteolíticas, promover a proliferação das sacarolíticas e a absorção de nutrientes. Em gatos, o emprego de prebióticos, como os beta-glucanos, levou a diminuição dos níveis urinários de IS e séricos de pCS, sugerindo a melhora na função da microbiota, da permeabilidade intestinal e da função renal (Hall; Jewell; Ephraim, 2022).
Os probióticos possibilitam a redução da uremia e restauração do equilíbrio da microbiota. Eles atuam como imunomoduladores, elevam a integridade da mucosa intestinal ou produzem AMPs, que impedem a adesão de microrganismos patogênicos. Enquanto os simbióticos têm sido associados à diminuição da progressão da DRC e à melhora da microbiota (Hall; Jewell; Ephraim, 2022).
Os SCFAs, como o butirato, propionato e acetato, desempenham um papel crucial na integridade da barreira epitelial, inibindo a proliferação de microrganismos patogênicos e exibindo propriedades anti-inflamatórias. Eles reduzem a infiltração de células imunes, a apoptose de células renais e estimulam a via autofágica, resultando na manutenção da barreira intestinal e na melhora da função renal (Andrade-Oliveira et al., 2015; Huang et al., 2017; Stavropoulou et al., 2020). Estudos, como o realizado por Andrade-Oliveira et al. (2015), demonstraram que camundongos submetidos à lesão renal por isquemia e reperfusão e tratados com probióticos contendo bactérias produtoras de acetato apresentaram diminuição significativa nos níveis séricos de ureia e creatinina, bem como na produção de mediadores inflamatórios e EROs, indicando um efeito protetor do tecido renal.
Considerações finais
A disbiose intestinal está associada ao maior predomínio de grupos bacterianos produtores de toxinas urêmicas, como IS e pCS, que atuam na progressão da DRC, exacerbando processos inflamatórios e induzindo danos no tecido renal. A constipação, comum na DRC, também contribui para o aumento da absorção de toxinas urêmicas, exacerbando os efeitos negativos sobre a função renal. Além disso, a restrição dietética necessária para o manejo da DRC pode influenciar a composição e função da microbiota, impactando a progressão da doença.
Diante disso, estratégias terapêuticas que visam modular a microbiota intestinal, como o uso de prebióticos, probióticos, simbióticos e adsorventes, demonstraram ser promissoras no tratamento da DRC. Elas favorecem a proliferação de bactérias benéficas, a produção de SCFAs, a integridade da barreira intestinal e exercem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, contribuindo para a melhora da função renal, redução da uremia e a diminuição da progressão da DRC.
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