Possíveis vias de sinalização da obesidade

Vias de sinalização da obesidade

• Via MAPK

Um mecanismo de sinalização celular, muito estudado e de importância nas condições de obesidade é denominado Mitogen Actived Protein Kinases (MAPK), que traduzindo refere-se à proteína quinase por mitógenos. É uma subfamília de proteínas quinase específicas de serina/treonina que responde a estímulos extracelulares que, quando ativados, desempenham uma via de cascata de sinais, fosforilando, e tem seu resíduo final serina e treorina (Dias, B, 2019). Em estudos da via de sinalização na reação oxidativa em ratos experimentais, foi possível observar três quinases ativadas sequencialmente: MAPK quinase quinase (Proteína quinase regulada por sinal extracelular ERK1/2), MAPK quinase (Quinase N-terminal c-Jun [JNK] ) e MAPK (p- 38), as quais, sob ação da proteína ativadora, transferem sinais ao núcleo do adipócito, monitorando o crescimento regular e sua diferenciação, que acontece tanto em processos fisiológicos como patológicos, uma vez que esse mecanismo consegue se adaptar ao estresse ambiental e respostas inflamatórias (LU, et al., 2019).

A via de sinalização P38 geralmente é ativada quando em condições de estresse/injúria celular. Um estudo realizado em camundongos diabéticos foi possível observar a ativação da mesma no fígado e músculo esquelético, ocorrendo o desenvolvimento de um processo de inflamação e apoptose, remodelando o tecido adiposo (Zhang, 2011). Segundo Dias B. (2019), a arginase II, ativa a p38 MAPK promovendo a sinalização de IL-6 no tecido adiposo, promovendo uma inibição direcionada ajudando a reduzir a inflamação do tecido adiposo branco e remodelação. A via de sinalização JNK, amplamente expressa no tecido adiposo de pacientes obesos, apresenta-se de maneira intensa nos processos de apoptose de fibroblastos (LU HD et al., 2019). A regulação do apetite mediada por MAPK contribui diretamente para a patogênese da obesidade. A ERK1/2 aumenta a expressão da pró- opiomelanocortina (POMC), estimulada pela glicose nos neurônios do hipotálamo, participa diretamente da ação anorexígena, efeito da leptina em neurônio AgrRP responsável pelo centro de saciedade e fome (Vemia, 2016). A inibição da ERK pode diminuir a ingestão de alimentos e aumento ao gasto energético, principalmente pelo bloqueio do feedback negativo do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide e interrupção da comunicação de JNK1 e JNK2 na hipófise, o que reduz a expressão de iodotironina deiodinase tipo II (Dio2), bloqueando a termorregulação adaptativa mediada pela tiroxina, responsável pela gênese do acúmulo de lipídeos no adipócito, como descrito nos estudos de Watanabe (2019) com camundongos.

Ao desfosforilar e desativar as MAPK, a enzima fosfatase 9 restaura os níveis de fosforilação da tirosina do substrato-1 do receptor de insulina (IRS1) e sua capacidade de mediar a transdução do sinal da insulina (Khoubal, 2021). A inibição da MAPKs diminui infiltrado inflamatório, melhora tolerância a glicose e aumenta o número de adipócitos (Zeng, 2018), sendo uma excelente via para estudos clínicos para desenvolver estratégias para tratamento da obesidade.

• Via PI3/AKT

A via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/AKT é ativada por hormônios e fatores de crescimento. A P3K converte em fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) em fosfatidilino-sitol 3,4,5-trifosfato (PIP3), ativando quinases dependentes de fosfoinositídeo e AKT. Além disso ele consegue regular os níveis de glicogênio e captação da glicose na adipogênese devido ação da glicogênio sintase quinase (GSK3) (Lee K, 2013). A leptina atua, via sistema nervoso central, pela mesma via PI3K/AKT suprimindo parcialmente a ingestão de alimentos, sendo assim a inibição seletiva da PIK3 sessa o efeito da leptina (Akalestou, 2020).

A inibição da PI3K/AKT leva a degradação do Sort1, elemento das vesículas de armazenamento do transportador de glicose 4 (GLUT4), diminuindo assim a sensibilidade a insulina (Zhang, 2011). A PI3K desempenha papel na termogênese, a alimentação com HFD (alimentação de alta caloria) induz a expressão da proteína de sinalização denominada Gab2 nos adipócitos, que quando deletado aumenta a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1) e outros genes do tecido adiposo marrom, atenuando o ganho de peso por meio da regulação negativa da via de sinalização PI3K-AKT-FoxO1 (Wang, et al., 2021).

• Via JAK

A via Janus quinase (JAK), transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) se relaciona com a melanocortina, durante a sinalização do receptor de leptina (LEPR) ocorre a ativação do JAK2 ocasionando sua fosforilação que logo se liga ao SAT3 e SAT5 funcionando como fatores de transcrição (Li et al., 1999). Essa ativação tem participação no controle da ingestão alimentar e induz a expressão de citocina 3 que inibe o feedback da via de sinalização de leptina. A ligação que ocorre entre a LEPR e a leptina ativa a Rho-quinase tipo 1 que após sua fosforilação ativa Jak2 com o domínio de homologia scr2 (SH2), assim ativando a via PIK3 mediada por IRS1 e IRS2, ambas vias que levam a captação de glicose e aumento da síntese proteica e lipogênica e o que favorece ao surgimento da obesidade. Logo em seguida, ocorre uma transcrição da Pró-opiomelanocortina (POMC), aumentando a expressão de carboxipeptidase em hormônio estimulador de alfa melanócito (α-MSH) que por fim suprime a ingestão alimentar, definindo assim que a supressão da via JAK/STAT no SNC diminui a sensibilidade da leptina nos neurônios (Zhang, 2011).

• Via TGF – β

A superfamília das TGF – β apresenta importante papel na regulação metabólica, principalmente com os lipídeos e homeostase da glicemia sanguínea. Participam dessa família um grupo de fatores de diferenciação de crescimento (GDF´s), miostatina e BMPS, activinas/inibinas e TGF – β 1-3 (Zamani, 2011).

O GDF 15 é um importante regulador celular e vem sendo utilizado como potente indicador na terapia medicamentosa para o tratamento da obesidade. Camundongos com deficiência em GDF 15 apresentam uma resposta aversiva ao paladar, sugerindo assim que a mesma participa no metabolismo energético (Patel, 2019). A mecânica celular envolvida apresenta uma interação direta entre o receptor da família do fator neurotrófico derivado da linha celular glial (GDNF) da família de receptores do tipo “α- like” (GFRAL), expresso no SNC, diminuem a atividade simpato vagal e retarda o esvaziamento gástrico. Além disso, um efeito na lipólise do tecido adiposo é perceptível devido à expressão de adrenoceptor do tipo β 3 em ambos tecidos adiposos branco ou marrom, resultando na diminuição da massa de tecido adiposo (Patel, 2019).

A proteína morfogênica óssea (BMP4) é secretada por pré-adipócitos e conduz um fenótipo adiposo marrom em células pré-adipocitas. A expressão da BMP4 provoca a mudança do perfil de cor do tecido adiposo a apresentar-se marrom, levando a uma redução na adiposidade e alterações metabólicas relacionadas. Este processo por sua vez pode ser inibido pelo Gremiin-1, que é um antagonista celular da BMP, que juntos realizam uma cascata de sinalização, promovendo um feedback para controle e comprometimento a diferenciação adipogênica (Patel, 2019). Em estudos adicionais há uma sugestão particular referente a BMP7 que apresentam efeitos semelhantes a BMP4, onde na fase de diferenciação ocorre a indução a mudança de adipócitos do tipo marrom para o branco, sugerindo assim que as BMPS não são dependentes de seus próprios níveis, mas também dos níveis de antagonistas celulares presentes na célula (Gustafson, 2015).

• Via Wnt/ β – catenina

A via WNT/ β – catenina é uma via crônica de sinalização, composta por proteínas Wnt, Frizzled e LRP5/6, GSK3 e β – catenina. O processo de ativação e inibição da via Wnt leva a diferentes efeitos na obesidade por induzir a osteoclastogênese, suprimindo a expressão genética relacionada aos adipócitos, incluindo ácidos graxo sintase, e, assim, inibem a adipogênese (Gustafson, 2015). A sinalização da Wnt apresenta uma relação aos níveis do hormônio de leptina por suprimir os efeitos da glicogênio sintase quinase 3 β, um inibidor da sinalização de insulina, além da relação junto ao peso corporal, por diminuir o acúmulo de gordura e aumento do gasto energético por diminuir a intensidade das cores dos adipócitos (Sep, 2022).

A inativação da proteína 2 de ligação oxisterol (OSBPL2), que desempenha função de transporte das β – cateninas, promovem a maturação de pré-adipócitos e causam um efeito direto na obesidade. Quando a sinalização Wnt é ativada por células progenitoras adiposas, os camundongos apresentam redução significativa da gordura visceral e um maior grau de fibrose do tecido adiposo marrom, predispondo ao aumento de tecido adiposo branco, que é o mais comum na obesidade (Zeye, 2012).

Via AMPK

 A via AMPK (proteína quinase ativada) é formada por subunidades catalíticas α1 e α2 e duas subunidades β1 e β2 e γ1 e γ2, funcionando como um medidor do estado de energia da célula (Sep, 2022). A ativação da AMPK no SNC resulta em ganho de peso por regular o comportamento alimentar, pela participação da leptina. Segundo os estudos de Dias et al.(2019), a administração de leptina em camundongos diminuiu a atividade da AMPK hipotalâmica reduzindo a ingestão de alimentos, enquanto a administração de grelina, estimulou a atividade da AMPK hipotalâmica e aumentou a ingestão de alimentos. A ativação da via AMPK nos adipócitos resulta na perda de peso por ativarem adipócitos marrons aumentando a via termogênica, melhorando inclusive a atividade da insulina (Wang, 2019).

A figura 1 exemplifica de maneira resumida, as vias de sinalização e seus efeitos anti-obesidade e pró obesidade: Saciedade, ou também diminuição no consumo de alimento; Ativação de processos metabólicos; Modificação no tecido adiposo desde aumento do número e tamanho celular, quanto ativação da cascata de inflação; Efeito sistêmico na resistência a insulina.