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Orientador(a): Thiago Henrique Annibale Vendramini
Instituição: FMVZ USP
Trabalho classificado na 7ª Edição (2021) do Prêmio de Pesquisa PremieRpet®.
Índice
Resumo
A obesidade é uma doença que se expande a níveis epidêmicos e que acomete humanos e animais. O seu caráter multifatorial permite abordagens terapêuticas múltiplas, o que inclui a possibilidade de utilização de fármacos inibidores de apetite, de caráter anorexígenos. Não existe consenso quanto a utilização de tais medicamentos na medicina humana, e na medicina veterinária, trata-se de um tópico pouco discutido e explorado. O presente trabalho busca realizar uma revisão sobre os principais fármacos inibidores de apetite empregados, evidenciando seus mecanismos de ação e possível uso na medicina veterinária.
Abstract
Obesity is a disease that expands to epidemic levels affecting humans and animals. Its multifactorial nature allows multiple therapies, which include the possibility of using appetite-inhibiting drugs, of an anorectic nature. There is no consensus on the use of such drugs in human medicine and in veterinary medicine it is a topic that is little discussed and explored. The present work seeks to carry out a review of the main appetite suppressant drugs used, emphasizing their mechanisms of action and possible use in veterinary medicine.
Introdução
A obesidade é uma das desordens nutricionais mais frequentes em cães e gatos e mais importantes do mundo desenvolvido. A doença é caracterizada como o acúmulo excessivo de tecido adiposo no organismo, de forma sistêmica, o que acarreta prejuízos secundários para a saúde do animal (GERMAN, 2006). Independente da etiologia principal, seja ela vulnerabilidade genética, presença de ambiente permissível, comportamento alimentar ou desempenho do sistema de apetite por toda a abordagem terapêutica é estabelecida sobre um balanço energético negativo, isto é, em um determinado período de tempo o gasto energético do animal deve ser superior a sua ingestão calórica (ZORAN, 2010; OSTO & LUTZ, 2015) .
Nos humanos, como coadjuvante às estratégias de balanço energético negativo, encontra-se o emprego dos medicamentos inibidores de apetite. Estes são utilizados de forma complementar à dietas e atividades terapêuticas, visando a melhora na perda de peso (ABESO, 2010). Da mesma forma nas pessoas, o uso do tratamento farmacológico é indicado quando houver falha no tratamento não farmacológico de pacientes com sobrepeso ou obesidade, sendo que uma intervenção terapêutica é considerada eficaz quando há uma redução maior ou igual a 1% do peso corporal por mês (BRAY, 2010). Os inibidores de apetite propostos para este fim, devem seguir uma série de critérios, que consideram sua eficácia, efeitos colaterais e impactos positivos na vida do paciente. No caso da medicina humana no Brasil, existem 5 medicamentos registrados para colaborar com o tratamento da obesidade, cujos princípios ativos são: anfepramona (dietilpropiona), femproporex, mazindol, sibutramina e orlistate (BERLEZE, 2013) . Apesar de não ser um tipo de tratamento muito empregado em animais, existem fármacos anorexígenos veterinários aprovados nos Estados Unidos e na Europa, cujo composto ativo denominam-se, respectivamente, dirlotapide e mitratapide (GERMAN 2010).
Ainda sobre a obesidade, o processo de emagrecimento é capaz de reduzir a severidade das complicações associadas a ela, e até mesmo normalizar as alterações adquiridas pelo excesso de peso (BRUNETTO et al., 2011; PEREIRA-NETO et al., 2010; PEREIRA-NETO et al., 2018; VENDRAMINI, 2019).
Entretanto, a ausência ou diminuição da percepção de saciedade pelo animal e seu tutor é cada dia maior e um grande desafio durante um programa de perda de peso. Apesar da grande importância da saciedade neste processo, e vigente especulação do assunto pelos tutores, são escassos os estudos que avaliaram a utilização de inibidores do apetite durante os programas de perda peso, e a revisão prévia deste tema se faz necessária até para auxílio aos médicos veterinários que atuam neste segmento, objetivos do presente trabalho.
Desenvolvimento
O desenvolvimento da obesidade não é resumido simplesmente a um consumo energético excessivo. A questão envolve um consumo energético que constantemente supera o gasto de energia, resultando em um balanço positivo (MCCRORY et al., 2000; LUND et al., 2006; ZORAN, 2010; LAFLAMME, 2011; OSTO E LUTZ, 2015).
A regulação da ingestão de alimento (expressão do apetite) se dá através de dois mecanismos, que controlam os estoques de nutrientes e que são responsáveis pela ingestão de alimento, regulando a fome (SPINOZA, 2017). A regulação do apetite envolve uma variedade de estruturas do sistema nervoso central, como os núcleos presentes no hipotálamo ventromedial (centro da saciedade) e no hipotálamo lateral (centro da fome). No sistema límbico, regiões importantes para a regulação do apetite incluem o núcleo arqueado (ARC) e o núcleo accumbens (NA) (BLUNDELL, 1991).
Os neurotransmissores envolvidos nos mecanismos de controle de apetite são a histamina, ácido γ-aminobutírico (GABA), serotonina, noradrenalina e dopamina (HALFORD, 2001; FEIJÓ, 2011). Outros sinalizadores do apetite participam da regulação da fome, através de ações orexígenas ou anorexígenas. Exemplos de sinalizadores anorexígenos são a insulina (SILVERSTONE e BESSER, 1971) e o glucagon, produzidos no pâncreas, e a leptina produzida nos adipócitos e no estômago (JEUSETTE et al., 2005; HOENIG et al., 2007). Exemplos de sinalizadores orexígenos são o neuropeptídeo Y (BADO et al., 1998; WEN et al., 1995),o peptídeo relacionado ao agouti (AgRP), produzidos no hipotálamo, e a grelina, produzida no estômago e no hipotálamo (ROMERO, 2006). A figura 1 mostra alguns dos mecanismos envolvidos na regulação do apetite.
A maioria dos fármacos inibidores de apetite atuam sobre o sistema de apetite. No entanto, nem todos têm seu mecanismo de ação relacionado diretamente à essa regulação. Alguns, por exemplo, reduzem o consumo energético através do bloqueio da absorção de nutrientes, como é o caso do orlistate (HENESS, 2012; HECK, 2000).
O papel das monoaminas, como a serotonina (5-HT), no controle do apetite de humanos é bem estabelecido;os inibidores de apetite de ação central atuam sobre duas vias farmacológicas: via das catecolaminas e via da serotonina. Agonistas de receptores serotoninérgicos (5-HT2C e 5-HT1B) produzem redução da ingestão de alimentos, fome e/ou peso corporal, equivalente a uma ação de aumento de saciedade, através de ação excitatória direta nos centros de fome e saciedade do hipotálamo. No caso da via das catecolaminas, a ação central do inibidor eleva a produção e liberação de noradrenalina e dopamina, o que estimula os núcleos hipotalâmicos laterais e, consequentemente, inibe a fome (HALFORD & JOHN, 2000; SILVERSTONE, 1992).
Seres humanos
A anfetamina foi o primeiro fármaco inibidor de apetite de ação central a ser introduzido no tratamento da obesidade em humanos. Em função de seu efeito estimulante no sistema nervoso central e potencial aditivo, não tem sido prescrita mais para o tratamento. Em contrapartida, fármacos de atividade similar, mas menor potência estimulante, foram desenvolvidos. É o caso da anfepramona, amina simpaticomimética de administração intermitente (meses alternados), muito utilizada em pacientes que sofrem de hipertensão (SEEDAT, 1974; NORRIS, 2005). A fentermina é um outro inibidor de apetite, derivado da feniletilamina e que apresenta mecanismo de ação semelhante ao da anfepramona, também respaldado sobre a via das catecolaminas (RYDER, 2016; BALCIOGLU, 1998). Muito empregado no tratamento da obesidade humana no Brasil, o femproporex é um agente estimulante central simpatomimético que atua na neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica. No organismo é biotransformado em anfetamina e depois é eliminado. O mazindol, outro inibidor, bloqueia a recaptação da noradrenalina e da dopamina nas terminações nervosas (SWEENEY, 1978).
Já a sibutramina é um fármaco anorexígeno que inibe seletivamente a recaptação de noradrenalina e de serotonina. O seu duplo mecanismo de ação resulta em dois efeitos fisiológicos sinérgicos, uma redução na ingestão de energia e um aumento no gasto de energia, que se combinam para promover e manter a perda de peso (KOROLKOVAS, 2005; HALFORD 2001). Ao contrário das anfetaminas, os metabólitos provenientes do fármaco sibutramina não elevam a liberação de neurotransmissores, como a noradrenalina e a serotonina. No caso, a regulação do apetite e à saciedade são resultados da inibição dos centros serotoninérgicos (KOROLKOVAS, 2005).
Diferentemente dos inibidores de apetite de ação central, o orlistate, derivado sintético da lipistatina, apresenta ação intestinal; a substância atua inibindo de maneira parcial a atividade das lipases gástrica, pancreática e carboxil-éster no trato gastro-intestinal, de forma a reduzir a digestão e absorção de gordura ingerida (GUERCIOLINI, 1997; HECK, 2000). A tabela 1 mostra os principais inibidores de apetite empregados atualmente na medicina humana e veterinária.
Cães e Gatos
No âmbito veterinário, poucos fármacos anorexígenos foram desenvolvidos e aprovados. Seu uso ainda é restrito a certas espécies, como a canina, e pouco difundido e discutido. Há poucas opções e dentre os medicamentos desenvolvidos não existem variedades de mecanismo de ação.
O dirlotapide tem sido a primeira droga “anti-obesidade” canina comercializada. Trata-se de um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTP) desenvolvido especificamente para perda de peso em cães (KIRK, 2007; WREN, 2007). Seu mecanismo de ação ainda não é completamente elucidado, mas acredita-se que a substância reduz a absorção de gordura pela membrana luminal e colabora para a saciedade, por meio de sinais enviados a partir dos enterócitos cheios de lipídios.
O mitratapide é um medicamento veterinário também utilizado para o tratamento da obesidade canina que, como o dirlotapide, não possui seu mecanismo de ação completamente elucidado. Trata-se de uma substância inibidora da proteína de transferência de triglicerídeo microssomal (MTP) administrada por períodos curtos de 2-3 semanas, o que contrasta com o uso contínuo do dirlotapide (GERMAN, 2010; DOBENECKER,2009).
Considerações finais
Não há consenso na utilização de inibidores de apetite na prática clínica. Os benefícios dos inibidores de apetite à saúde a longo prazo permanecem ainda sem comprovação. No entanto, apesar de grande interesse, trata-se de um assunto pouco discutido e explorado na medicina veterinária. A utilização de inibidores de apetite de maneira coadjuvante ao tratamento da obesidade em cães e gatos pode se mostrar extremamente benéfico, principalmente quando se considera o caráter multifatorial da obesidade e, ainda, falha em outras abordagens utilizadas no tratamento da doença.
Torna-se assim extremamente necessária a realização de ensaios clínicos específicos, avaliando a verdadeira empregabilidade dos fármacos já existentes nos animais de companhia e, de maneira análoga, estudos que explorem a eficácia da utilização de tais fármacos no tratamento da obesidade.
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