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Orientador(a): Fábio Alves Teixeira
Instituição: Vet Scope
Trabalho classificado na 7ª Edição (2021) do Prêmio de Pesquisa PremieRpet®.
Índice
Resumo
As enteropatias caninas representam um desafio na rotina clínica veterinária e a possibilidade de modular o bioma intestinal ascende como uma ferramenta terapêutica promissora. A literatura tem se expandindo e colaborado para maior compreensão das relações de simbiose, comensalismo e patogenicidade entre o microbioma intestinal e o hospedeiro, com alguns estudos demonstrando que o microbioma representa um componente relevante na saúde intestinal canina. Os probióticos são microrganismos vivos que ao serem administrados conferem benefício à saúde do hospedeiro pela modulação da microbiota e os produtos por esta gerado. Na medicina veterinária a indicação para uso de probióticos vem crescendo, porém, a dose adequada não está totalmente estabelecida. Assim, o objetivo desse trabalho é rever as evidências cientificas em busca das doses benéficas de probióticos já utilizadas a cães com distúrbios gastrointestinais em comparação com a concentração dos probióticos nacionais destinados a esta espécie. Foi realizada busca na plataforma Google Shopping, pelos termos “probiótico” e “cachorro” e os dados de bula dos probióticos encontrados foram confrontados com as evidências científicas de estudos clínicos disponíveis. Dentre os 13 produtos probióticos incluídos, há ao menos três microrganismos distintos em cada. Foram encontrados 20 artigos científicos que testaram probióticos para cães com enteropatia aguda ou crônica. Em seis, o fornecimento de probióticos não apresentou efeito benéfico claro, em cinco as espécies de microrganismos não condiziam com as utilizadas nos produtos probióticos brasileiros e um não deixava claro a dose de microrganismo utilizada. Na comparação da dose utilizada de probióticos nos estudos e a concentração dos produtos disponíveis no Brasil, para equiparação a alguns estudos há necessidade de alta ingestão dos produtos brasileiros. A ampla utilização dos produtos nacionais com objetivo de prevenção ou tratamento de enteropatias caninas não parece estar fortemente amparada.
Introdução
A prevalência de distúrbios gastrointestinais em cães é bastante variável, com taxas de 1,0% a 17,8% (EVANS; LANE; HENDY, 1974; KATHRANI; WERLING; ALLENSPACH, 2011; NEILL et al., 2014; INOUE et al., 2015; MARCHESI; TIMPANO; BUSECHIAN, 2017; WILES et al., 2017). A possibilidade de modular a microbiota intestinal (MI) ascende como ferramenta terapêutica, por meio de antibióticos, dieta, prebióticos, probióticos e transplante fecal (KELLEY et al., 2009; RAMADAN et al., 2014; ROSSI et al., 2014; SCHMITZ; SUCHODOLSKI, 2016; STROMPFOVÁ; KUBA; LAUKOVÁ, 2017).
Diversos benefícios foram atribuídos à MI saudável e incluem a modulação da angiogênese intestinal, aumento da meia vida das células epiteliais do intestino, fortalecimento das junções celulares, modulação da secreção de citocinas e mucina, influência sobre as populações de linfócitos T, aumento da secreção de anticorpos (especialmente imunoglobulina A), produção de defencinas e liberação de enzimas digestivas que permitem a assimilação de carboidratos complexos no cólon (SAARELA et al., 2000; STAPPENBECK; HOOPER; GORDON, 2002; CANI et al., 2007; COLLADO; GRZEŚKOWIAK; SALMINEN, 2007; EWASCHUK et al., 2007; GUARNER, 2007; AMAR et al., 2011; LAKHAN; KIRCHGESSNER, 2011; MOREIRA et al., 2012; SCHMITZ; SUCHODOLSKI, 2016). A fermentação promovida pela MI resulta na produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), como butirato, que fornecem energia para o metabolismo bacteriano e das células epiteliais e promovem adequado desenvolvimento do tecido intestinal (CUMMINGS, 1981; RÉRAT et al., 1987; CUMMINGS; MACFARIANE, 1991).
A MI também é capaz de metabolizar células epiteliais desprezadas e muco endógeno (SUNVOLD et al., 1995; TOPPING; CLIFTON, 2001) e são consideradas fundamentais para a eliminação de patógenos, síntese de vitaminas, absorção de nutrientes e sinalização da insulina, além de promoverem proteção contra o estresse fisiológico (MOENS; VELDHOEN, 2012; HUR; LEE, 2015).
Os probióticos são microrganismos vivos que ao serem administrados conferem benefício à saúde do hospedeiro, com resultados positivos na prevenção ou tratamento de doenças intestinais e doenças sistêmicas de humanos (HOOPER; GORDON, 2001; PEÑA et al., 2005; KUKKONEN; SAVILAHTI; HAAHTELA, 2006; RHODES; WALLACE, 2006; BARBARA et al., 2007; DEV et al., 2008; CANI; DELZENNE, 2009; PREIDIS; VERSALOVIC, 2015) (HILL et al., 2015). A administração da quantidade adequada dos microrganismos é fundamental para o efeito benéfico dos probióticos (OUWEHAND, 2017).
Na medicina veterinária a indicação para uso de probióticos vem crescendo, porém, a dose adequada não está totalmente estabelecida. Assim, o objetivo desse documento é rever as evidências cientificas em busca das doses benéficas de probióticos já utilizadas a cães com distúrbios gastrointestinais em comparação com a concentração dos probióticos nacionais destinados aos cães.
Material e métodos
Foi realizada busca na plataforma Google Shopping, pelos termos “probiótico” e “cachorro” e os dados de bula dos probióticos encontrados foram confrontados com as evidências científicas de estudos clínicos, disponíveis até o momento. Dos estudos foi obtida a menor dose utilizada que resultou em efeito benéfico nos cães.
Foram excluídos os produtos com bula em língua estrangeira ou que não disponibilizavam informações sobre dose recomendada e concentração dos microrganismos presentes, em unidades formadoras de colônias (UFC). Como o peso corporal influencia pouco na quantidade de bactérias e no perfil da MI de animais saudáveis (não obesos) (SIMPSON et al., 2002), optou-se por comparar as doses de probióticos em UFC/dia e não por kg.
Resultados
Foram encontradas 14 probióticos destinadas a cães e um foi excluído devido indisponibilidade da bula. Os 13 incluídos contém ao menos três microrganismos distintos em cada (tabela 1). Na busca de estudos foram encontrados 20 artigos científicos que testaram probióticos para cães com enteropatia aguda ou crônica. Em seis, o fornecimento de probióticos não apresentou efeito benéfico claro (WESTERMARCK et al., 2005; SIMPSON et al., 2009; BYBEE; SCORZA; LAPPIN, 2011; COÊLHO; COÊLHO; MANCILHA, 2013; SCHMITZ et al., 2015; TORRES-HENDERSON et al., 2017; WHITTEMORE et al., 2019).
Discussão
Pesquisas clínicas foram realizadas no intuito de avaliar possíveis efeitos benéficos do uso de probióticos nas enteropatias caninas. A Saccharomyces boulardii (1g/dia, durante 10 dias) demonstrou prevenir diarreia induzida por lincomicina, quando iniciada concomitantemente a este fármaco em cães. O microrganismo demonstrou ainda, reduzir a duração da diarreia em relação ao grupo controle (AKTAS; BORKU; OZKANLAR, 2007).
Já a S. boulardii a cães com doença intestinal inflamatória (DII), na dose de 1,0×109 UFC/dia, resultou em menor índice de atividade clínica da enteropatia crônica canina (CCECAI) e menor frequência de defecação, quando comparado ao grupo controle (D’ANGELO et al., 2018). Apesar dos efeitos benéficos dos dois estudos citados, estes não foram inclusos no comparativo com os probióticos brasileiros pois nenhum produto utiliza a S. boulardii em sua composição e o primeiro estudo não deixa clara a dose em UFC.
Em cães com diarreia aguda idiopática, a administração de Bifidobacterium animalis AHC7 (2×1010 UFC/dia) reduziu o tempo de manifestações clínicas e o número de cães que precisaram receber metronidazol (KELLEY et al., 2009). B. animalis AHC7 também foi fornecido a cães com alteração fecal devido à “estresse de canil”. Os que receberam mais de 1,5×107 UFC/dia apresentaram melhor escore fecal, quando comparado ao grupo que recebeu menos de 1000 UFC/dia (KELLEY et al., 2012). Dentre os 13 probióticos, nenhum contém B. animallis.
Cães com gastroenterite aguda, tratados com combinação probiótica, apresentaram redução do tempo de recuperação em relação ao grupo controle. Neste estudo os animais receberam, três vezes ao dia, de 2,85 a 8,55×109 UFC de Pediococcus acidilactici, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis e Lactobacillus farciminis com 1,35 a 4,05×109 UFC de Lactobacillus acidophilus (HERSTAD et al., 2010). O L. acidophilus DSM 13241 também foi objeto de estudo em cães com sensibilidade alimentar inespecífica (caracterizada por fezes amolecidas), que na ingestão de 3×109 UFC/dia, durante 12 semanas, resultou na melhora do escore fecal, menor frequência de defecação e menor ocorrência de fezes “inaceitáveis” e “defecações indesejadas” (PASCHER et al., 2008).
A eficiência de um combo de Lactobacillus fermentum VET 9A, Lactobacillus rhamnosus VET 16A e Lactobacillus plantarum VET 14A, sob dose global de 2,0×109/dia, durante sete dias, foi avaliada em cães com diarreia aguda ou intermitente. Houve melhora do escore fecal, quando comparado ao grupo que recebeu o placebo (GÓMEZ-GALLEGO et al., 2016). Outro combo de Lactobacillus, com dose pouco clara, foi fornecido a cães com enteropatia crônica responsiva a dieta (ERD), com tendência a melhora no perfil inflamatório marcado pela concentração de interleucina e interferon- no intestino (SAUTER et al., 2006).
Já a mistura de L. plantarum DSM 24730, Streptococcus thermophilus DSM 24731, Bifidobacterium breve DSM 24732, Lactobacillus paracasei DSM 24733, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus DSM 24734, L. acidophilus DSM 24735, Bifidobacterium longum 120 DSM 24736 e Bifidobacterium infantis DSM 24737 foi fornecida na dose mínima de 225×109 UFC/10kg de peso corporal, a cães com diarreia hemorrágica aguda. Foi observada melhora clínica mais rápida (1 dia a menos), além de menor abundância fecal de Clostridium perfringens e menor concentração de toxina de C. perfringens no grupo tratado com probióticos, em comparação ao placebo (ZIESE et al., 2018).
Dos microrganismos supracitados, apenas B. subtilis, L. acidophilus e L. plantarum e Bifidobacterium longum foram encontrados, respectivamente, em três, treze, quatro e um probiótico canino brasileiro (tabela 1). Todavia, notou-se que a dose testada foi superior à recomendada pelos fabricantes dos produtos nacionais. Em cães com parvovirose, ocorreram efeitos benéficos do combo de Lactobacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii spp bulgaricus, B. longum, Bifidobacterium breve, B. infantis e Streptococcus salivarus spp thermophilus. A dose global de 450×109 UFC/dia, conferiu menor mortalidade, melhora clínica mais rápida, melhor contagem de leucócitos, linfócitos e de escore clínico, quando comparado ao não recebimento (ARSLAN et al., 2012). O mesmo combo probiótico (112 a 225×109 UFC/dia/10kg) foi comparado com a terapia mista de metronidazol e prednisona, durante 60 dias, a cães com DII. Ambos os grupos tiveram melhora clínica, que ocorreu mais rapidamente no grupo medicado (ROSSI et al., 2014). Outro grupo de cães com DII foi dividido em tratamento a base de prednisona e dieta hipoalergênica com ou sem o mesmo combo de probióticos sob mesma dose. O grupo que recebeu o probiótico teve maior expressão de proteínas da junção celular, sugerindo melhor homeostase e barreira intestinal (WHITE et al., 2017).
Sobre o combo descrito acima, a concentração individual de cada microrganismo está indisponível nos estudos, o que impede a comparação direta com os produtos nacionais. Os quais não contêm em sua fórmula L. delbrueckii spp bulgaricus, B. breve, B. infantis e S. salivarus spp thermophilus. Ao considerar a dose global de bactérias, nota-se que do probiótico nacional com maior concentração global (C, tabela 1), deveria ser fornecido de 64 a 257 gramas do produto/dia para atingir a dose utilizada nos estudos (ARSLAN et al., 2012; ROSSI et al., 2014; ZIESE et al., 2018).
Em estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado com cães introduzidos em canil, houve menor ocorrência de diarreia nos que receberam Enterococcus faecium NCIMB 10415 4b1707 na dose de 2,0×109 UFC/cão/dia (ROSE et al., 2017). Essa cepa também foi fornecida a cães com enteropatia crônica responsiva a dieta (1 × 109 UFC/cão/dia) e resultou em pequeno aumento na variedade de espécies de microrganismos presentes nas fezes dos cães, mas sem outros efeitos benéficos significativos (PILLA et al., 2019). Apesar de todos os probióticos encontrados declararem Enterococcus faecium, em sua composição, as doses recomendadas não são equivalentes à dose preconizada no estudo, visto que o produto com maior concentração desta bactéria (G, tabela 1) preconiza a utilização de dose aproximadamente quatro vezes menor que a testada (ROSE et al., 2017). Esse é o primeiro estudo brasileiro a comparar os produtos disponíveis no mercado com as informações da literatura quanto a efetiva dos probióticos. Esta tarefa é árdua devido a ampla variedade de veículos, inclusão de prebióticos, doses e concentrações de microrganismos nos produtos, bem como as diferentes metodologias usadas nos estudos. Além da quantidade, os efeitos dos probióticos são dependentes da cepa bacteriana (JENSEN; BJØRNVAD, 2019). No estudo em questão viu-se que nenhum dos produtos nacionais possui descrição das cepas, apenas da espécie, o que também dificulta a comparação da literatura com os produtos. Por fim, há a limitação de que as informações contidas nos rótulos podem não expressar a real característica dos produtos (SCOTT WEESE; MARTIN, 2011).
Conclusão
Os probióticos brasileiros, destinados a cães, no contexto gastroenterologia, apresentam concentração aquém daqueles testados nos estudos. Porém, as evidências científicas atuais, em grande parte, são de difícil interpretação com moderado a alto risco de viés de seleção. Assim, a ampla utilização dos produtos nacionais com objetivo de prevenção ou tratamento de enteropatias caninas não parece estar fortemente amparada.
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